课程36

关于抗肿瘤药物超说明书用药的几点思考

药品说明书是医生开具处方和药师审核处方的重要依据，也是具有法律效力的重要文件，但临床治疗中常常出现超出说明书适应证、用法用量、甚至禁忌证等规定使用现象，在抗肿瘤药物使用中尤为常见。随着人们法律意识的提高，医患纠纷的升级，超说明书用药(off-Iabel use)越来越受到重视。本文对于抗肿瘤药物超说明书用药现状及成因进行了分析，也对于如何减少不合理的超说明书用药的问题进行了探讨。
1.超说明书用药定义和相关法规
1.1药品说明书
药品说明书(label)是药品批准上市时伴随的最重要法律文件之一，它包含了支持药品上市的重要安全性、有效性的数据、结论和信息，用以指导临床合理使用药品，是医生开具处方和药师审核处方的重要依据。
《中华人民共和国药品管理法》(2001年12月1日实施，主席令第45号)第五十四条规定：药品包装必须按照规定印有或者贴有标签并附有说明书。标签或者说明书上必须注明药品的通用名称、成分、规格、生产企业、批准文号、产品批号、生产日期、有效期、适应证或者功能主治、用法、用量、禁忌、不良反应和注意事项。
为规范药品说明书和标签的管理，国家食品药品监管管理局(SFDA)根据《中华人民共和国药品管理法》和《中华人民共和国药品管理法实施条  例》进一步制定了《药品说明书和标签管理规定》(2006年6月1日实施，局令第24号)［2］，其中明确指出：药品说明书和标签由国家食品药品监督管理局予以核准；药品说明书的具体格式、内容和书写要求由国家食品药品监督管理局制定并发布。
随后，SFDA在2006年5月10日发布了《化学药品和治疗用生物制品说明书规范细则》、《预防用生物制品说明书规范细则》［3］，对于药品说明书的制定给出了详细的指导性意见，包括具体的书写格式、应当包含的项目及其项下的内容等。例如，【适应证】应当根据该药品的用途，采用准确的表述方式，明确用于预防、治疗、诊断、缓解或者辅助治疗某种疾病(状态)或者症状；【用法用量】应当详细列出该药品的用药方法，准确列出用药的剂量、计量方法、用药次数以及疗程期限，并应当特别注意与规格的关系。用法上有特殊要求的，应当按实际情况详细说明。
以上法律法规文件赋予了药品说明书的法律效力，也对药品说明书的责任人进行了界定。
1.2超说明书用药
对于超说明书用药(off-lable use)，我国目前尚无官方的统一定义。在多数文献中引用的是美国医院药师协会(ASHP)的定义［4］：the practice of prescribing pharmaceuticals foran unapprIoved indication or in an unapproved age group，unapproved dose or unapproved form ofadministration，即指药品使用的适应证、年龄群、剂量、给药方法不在批准范围内的情况。
另外，在各省市、医疗机构出台的相关规定中也有各自的解释。例如，广东省药学会在2010年3月出台的我国首个《药品未注册用法专家共识》中［5］，将其定义为：药品使用的适应证、给药方法或剂量不在药品监督管理部门批准的说明书之内的用药行为。这和前述美国医院药师协会定义大体是一致的。
对于医生超说明书用药行为界定的法律法规依据，主要来自以下两个方面：①1995年5月1日颁布的《执业医师法》(主席令第5号)第二十一条：医师在执业活动中享有以下权利：在注册的执业范围内，进行医学诊查、疾病调查、医学初治、出具相应的医学证明文件，选择合理的医疗、预防、保健方案。②《处方管理办法》第十四条：医师应当根据医疗、预防、保健需要、按照诊疗规范、药品说明书中药品适应证、药理作用、用法用量、禁忌证、不良反应和注意事项开具处方。
从以上法律法规看，并未规定医生必须按照药品说明书用药，将其定义为违法行为是不妥当的。美国食品药品管理(FDA)也曾对超说明书用药发表声明：“《食品、药品和化妆品法》没有限制医生如何使用药物，对于上市后药品，医生的治疗方案、适应人群可以不在药品说明书之内，在某些情况下，医学文献报道的‘超说明书用药’是合理的”［6］。药品说明书更新往往滞后于临床实践，若超说明书用药是根据合理的科学理论、专家意见或临床试验获得的，是出于患者的利益考虑，无商业上欺骗行为，超说明书用药是合理的。
关键问题是，如何来鉴定医生超说明书用药行为是否合理。这往往成为许多医疗纠纷官司中争议的焦点。专家共识、科学研究文献并不具有法律效力，这时药品说明书就成为唯一的法定依据。
2.抗肿瘤药超说明书用药现状
超说明书用药是一个全球普遍现象，国内国外已有大量文献报道。Radley DC等在2006年报道的一项调查显示［7］，21%已批准药物存在超说明书用药。在成人用药中占到7.5%~40%；儿科患者中高达50%~90%。显然，儿童用药中超说明书的现象更为严重。国内四川大学华西第二医院儿科门诊和住院患者的回顾性调查结果提示与国外报道相似。
超说明书用药现象在各个治疗领域内广泛存在，抗精神病药、抗感染药、抗肿瘤药物尤为常见”。美国财务总署(Gener Accounting Office)在1991年公布的调查数据显示，有1/3肿瘤患者存在超说明书用药，超过一半的肿瘤患者至少接受过一种药物的超适应证使用。美国企业研究所(American Enterprise Institute)和美国癌症协会(American Cancer Soci-ety)在。1997年针对200位肿瘤医生开展的一项调研结果显示，有60%的医生有开具说明书之外的处方行为。在我国未检索到严密设计的调查性研究数据，但从现行医疗体制对医师处方行为的约束力和药师在处方审核与药物治疗中的作用看，我国超说明书用药的情况应该更为突出。
3.抗肿瘤药物超说明书使用的常见原因
抗肿瘤药物超说明书用药现象普遍，原因有多种，分析起来，主要有以下三个方面。
3.1肿瘤疾病特点决定
恶性肿瘤是严重威胁人类生命的疾病，治疗手段有限，预后差。尽管近些年肿瘤领域新药研发取得了飞速进展，大多数肿瘤仍缺乏治愈性治疗手段甚至缺乏有效标准治疗，这使得医生可能尝试使用已批准用于其他适应证的药物。对于晚期肿瘤患者，在现有常规治疗失败或复发后，也需要寻找新的治疗机会，来延缓疾病的进展。而且，由于肿瘤疾病的难治性，医生和患者也往往愿意承担更大的风险，尝试新治疗更加积极。
3.2新药审批滞后于临床实践
新药上市批准时是基于有限的临床数据，大多数新产品会在上市后进行优化探索研究，包括不同瘤种的研究、同一瘤种不同的亚组人群研究、不同剂量和给药间隔的探索，不同的联合方案的探索等。这些研究有可能是出于商业利益由生产商发起的规范的注册性临床试验，目的是扩大产品市场；也有可能是临床医生或学术团体发起的研究，目的是针对不同的患者人群制定更加个体化的治疗方案，解答医学上的疑问，而非注册目的。但无论哪种，从启动临床试验到获得新适应证、新用法用量的批准，通常需要3~5年的时间不等。在获批之前，一些临床医生常常会根据已有的研究信息和自身经验实施说明书之外的治疗，出现临床实践和说明书内容脱节的情况。
另外，以当前大多数制药企业的全球开发和注册策略，新产品往往先在生产国获批，而后再到其他国家申报，导致不同国家上市时间存在差异。按照我国当前的进口注册审批要求，通常需要在中国开展验证性临床试验，以了解国内外人群用药的差异，一般需耗费3~4年的时间，导致延迟上市，也就是所谓的“Drug lag”现象。当国外有新适应证批准时，医生和患者面临迫切临床需求时，不可避免就会出现超说明书用药的情况。
除了审批管理上的外在因素，也有来自生产商的内在因素。新适应证、新用法用量批准必须基于充分的良好对照的临床研究证据。对于生产商而言，完成符合注册要求的临床试验投入成本高，如无可预期的市场价值，常常缺乏动力，尤其是对一些老的专利过期药物。这就导致许多药物未能获得严格的循证医学证据，仅凭级别较低的临床证据超说明书使用。例如：奥沙利铂、紫杉醇等化疗药，临床已经广泛用于晚期胃癌的治疗，但说明书并未包括该适应证。对于一些国内高发而国外罕见的肿瘤，如食管癌，很少有跨国制药企业愿意投入开发，国内企业研发实力又有限，致使该疾病治疗超说明书用药现象更为普遍。
对于有些肿瘤适应证，则可能很难得到充分的循证医学证据，如罕见病用药、儿童人群用药。罕见病因为发病率低，临床试验病例入组困难，获得安全有效性信息有限。相较于成人患者，在儿童人群中实施临床试验难度大，风险高，在中国更是如此，致使多数药品说明书中缺乏儿童人群用药信息。儿童肿瘤患者用药剂量多是基于个人经验从成人剂量折算而言，并无充分的循证医学证据。儿童(或某年龄亚组儿童)药物临床试验尚处空白的领域。
3.3说明书自身存在的缺陷
在说明书的审核中，我们发现许多说明书本身即存在较多不足，缺乏充分的指导临床用药信息，主要表现在上市较早的产品。有几种情况：
第一、说明书更新落后于临床实践。上市后药品若要更改药品说明书，制药公司需要向管理部门提出申请，并提供支持新的适应证、用法用量的安全性和有效性数据，还可能要开展新的临床研究，这一过程需要花费大量时间和成本。如前所述，对于已经过专利期的产品，企业缺乏动力提交申请。例如，沙丁胺醇用于多发性骨髓瘤，紫杉醇每周给药方法，均已经得到临床认可并广泛使用，但生产商却迟迟未提出更新说明书申请。
在《药品说明书和标签管理规定》要求：药品生产企业应当主动跟踪药品上市后的安全性、有效性情况，需要对药品说明书进行修改的，应当及时提出申请；根据药品不良反应监测、药品再评价结果等信息，国家食品药品监督管理局也可以要求药品生产企业修改药品说明书。可见，除了出现安全性问题情况，药监局并无修改说明书的强制性要求。如果缺乏符合注册要求的循证医学证据，仅仅有临床使用经验，且企业未提交更新申请，审评时既不能直接修改说明书，也无法要求其开展临床试验来支持说明书的更新。
第二、同品种不同厂家说明书不一致。一些市场上同时存在多家的仿制药品，由于审批时间不同，说明书审核标准和原则不统一，出现了多个版本的说明书。例如，紫杉醇注射液，目前批准说明书有4个版本，包括国产产品说明书，施贵宝公司进口产品“泰素(紫杉醇)”说明书、澳大利亚科鼎公司进口产品“安泰素”说明书、奥地利依比威公司进口产品“依他束”说明书等几个版本。各个版本说明书内容描述不一致，尤其是国产品种和进口品种在适应证上相差较大，进口产品适应证基本都集中在卵巢癌、乳腺癌和非小细胞肺癌，而国产品种适应证明显扩大(表9-1)。这必然造成按某个版本说明书是在说明书范围内的，而按另一个版本就是超说明书用药了。在顺铂、环磷酰胺、多柔比星等几个传统化疗药物说明书中均存在这样的现象。
表9-1紫杉醇注射液不同版本说明书中适应证