课程38

药物制剂新技术--缓释、控释制剂
第一节  概    述
一、缓释、控释制剂的概念
缓释制剂（sustained-release preparations）系指在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，其与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一半或有所减少，且能显著增加患者的顺应性的制剂。
控释制剂（controlled -release preparations）系指在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速或接近恒速释放药物，其与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一半或有所减少，血药浓度比缓释制剂更加平稳，且能显著增加患者的顺应性的制剂。
迟释制剂（delayed-release preparations）系指在给药后不立即释放药物的制剂，包括避免药物在胃内灭活或对胃刺激的肠溶制剂，延迟到肠内释放或在结肠定位释放的结肠定位制剂和在某种条件下突然释放的脉冲制剂等。
广义地讲，控释制剂包括控制释药的速度、方向和时间，靶向制剂、透皮吸收制剂等都属于控释制剂的范畴。狭义的控释制剂则一般是指在预定时间内以零级或接近零级速度释放药物的制剂。为了方便起见，本章将缓释与控释制剂一起讨论。
二、缓释、控释制剂的特点
缓释、控释制剂近年来有很大的发展，主要是由于其具有以下特点：
1．减少服药次数  对半衰期短的或需要频繁给药的药物可大大提高病人服药的顺应性，使用方便。特别适用于需要长期服药的慢性疾病患者，如心血管疾病、心绞痛、高血压、哮喘等；
2．血药浓度平稳，减少“峰谷”现象，有利于降低药物的毒副作用，提高疗效；
3．药物治疗作用持久，用药总剂量减少。
缓释、控释制剂也有不利的一面：
1．价格昂贵；
2．在临床应用中对剂量调节的灵活性降低；
3．易产生体内药物的蓄积，对于首过效应大的药物如普萘洛尔等制成缓控释制剂时生物利用度可能比普通制剂低。
三、缓释、控释制剂的适用范围
虽然缓释、控释制剂有其优越性，但并非所有药物都适合制成缓释、控释制剂，其立题应依据临床需要、药物的理化性质、胃肠道生理状态对药物吸收影响、药物药效学和药代动力学特征等进行系统考虑。通常剂量很大（＞lg）、半衰期很短（＜l小时）、半衰期很长（＞24小时）、药效很剧烈以及溶解度极差的药物，剂量需要精密调节的药物，不能在小肠下端有效吸收的药物，一般情况下不适于制成口服缓释制剂。对于口服缓释制剂，一般要求在整个消化道都有药物的吸收，因此具有特定吸收部位的药物，如维生素B2，制成口服缓释制剂的效果不佳。抗生素类药物，由于其抗菌效果依赖于峰浓度，故一般不宜制成普通缓释、控释制剂。
四、缓释、控释制剂类型
1．根据药物在其中的存在状态　缓释、控释制剂可分为骨架型和贮库型两种。药物以分子或微晶、微粒的形式均匀分散在各种载体材料中，则形成骨架型缓释、控释制剂；药物被包裹在高分子聚合物膜内，则形成贮库型（或称膜控型）缓释、控释制剂。
骨架型缓释、控释制剂主要有①骨架片；②缓释、控释颗粒（微囊）压制片；③胃内滞留片；④生物粘附片；⑤骨架型小丸。其中骨架片有①亲水性凝胶骨架片；②蜡质类骨架片；③不溶性骨架片。
膜控型缓控释制剂主要有①微孔膜包衣片；②膜控释小片；③肠溶膜控释片；④膜控释小丸。
２．根据释药原理　缓释、控释制剂可分为溶出型、扩散型、溶蚀型、渗透泵型或离子交换型。
３．根据给药途径与给药方式不同　缓释、控释制剂可分为口服、透皮、植入、注射缓释、控释制剂等。
４．根据释药类型  缓释、控释制剂可分为定速、定位、定时释药。
　　（1）定速释放  是指制剂以恒速或接近恒速在体内释放药物，基本符合零级释放动力学规律，口服后在一定时间内能使药物释放，定速释放可减少血药浓度波动情况，增加病人服药的顺应性。控释制剂属于定速释放型。
　　（2）定位释放  可增加局部治疗作用或增加特定吸收部位对药物的吸收。在口腔或胃肠道适当部位长时间停留，并释放一定量药物，以达到增加局部治疗作用或增加特定吸收部位对药物的吸收。利用一些比重小于水以及具有高粘性的材料，也可以使制剂在胃内滞留较长时间并定速释药。胃内滞留系统有：胃漂浮系统、胃内膨胀系统、生物粘附系统。小肠定位给药系统（肠溶制剂）可避免药物在胃内降解或对胃的刺激，提高一些药物的疗效。常用的技术有：利用结肠高pH生理环境溶解适宜聚合物包衣材料，或利用结肠特殊酶或正常菌落分解特异性聚合物如α-淀粉、果胶钙等。
　　（3）定时释放  又称为脉冲释放，即根据生物时间节律特点释放需要量的药物，使药物发挥最佳治疗效果。针对某些疾病容易在特定时间发作的特点，研究在服药后可在特定时间释药的制剂，如通过调节聚合物材料的溶蚀速度可在预定时间释药，释药的时间根据药物时辰动力学研究结果确定。此外，有人研究了电控制PDDS、超声波控制PDDS和微波辐射PDDS等。
第二节  缓控释制剂的设计
一、缓释、控释制剂的设计原则
１．生物利用度　缓释、控释制剂的相对生物利用度一般应在普通制剂80％～120％的范围内。若药物吸收部位主要在胃与小肠，宜设计每12小时服一次，若药物在结肠也有一定的吸收，则可考虑每24小时服一次。为了保证缓释、控释制剂的生物利用度，除了根据药物在胃肠道中的吸收速度、控制适宜的制剂释放速度外，主要在处方设计时选用合适的材料以达到较好的生物利用度。
２．峰浓度与谷浓度之比  缓释、控释制剂稳态时峰浓度与谷浓度之比应小于普通制剂，也可用波动百分数表示。一般半衰期短、治疗指数窄的药物，可设计每12小时服一次，而半衰期长的或治疗指数宽的药物则可24小时服一次。若设计零级释放剂型，如渗透泵，其峰谷浓度比显著低于普通制剂，此类制剂血药浓度平稳。


只要膜内药物维持饱和溶液状态，释药速率恒定，即以零级速率释放药物。
胃肠液中的离子不会渗透进入半透膜，故渗透泵型片剂的释药速率与pH值无关，在胃中与在肠中的释药速率相等。
此类系统的优点在于其可传递体积较大，理论上药物的释放与药物的性质无关，缺点是造价贵，另外对溶液状态不稳定的药物不适用。
5．离子交换作用  由水不溶性交联聚合物组成的树脂，其聚合物链的重复单元上含有成盐基团，药物可结合于树脂上。当带有适当电荷的离子与离子交换基团接触时，通过交换将药物游离释放出来。
 树脂+一药物一 + X－ →树脂+—X— + 药物—                        
 树脂—一药物+ + Y+  →树脂——Y+ + 药物+                  
X一和Y+为消化道中的离子，交换后，游离的药物从树脂中扩散出来。药物从树脂中的扩散速度受扩散面积、扩散路径长度和树脂的刚性（为树脂制备过程中交联剂用量的函数）的控制。通过离子交换作用释放药物也可以不采用离子交换树脂，如阿霉素羧甲基葡聚糖微球，以RCOO－NH3+R′表示，在水中不释放，置于NaCL溶液中，则释放出阿霉素阳离子R′NH3+，并逐步达到平衡。
 RCOO－NH3+R′+ Na+Cl—→R′NH3+ Cl—+ RCOO－Na+                ⑽
（二）延缓释药的方法
1．延缓药物溶出的方法
（1）制成溶解度小的盐或酯  例如青霉素普鲁卡因盐的药效比青霉素钾（钠）盐显著延长。醇类药物经酯化后水溶性减小，药效延长，如睾丸素丙酸酯、环戊丙酸酯等，一般以油注射液供肌内注射，药物由油相扩散至水相（液体），然后水解为母体药物而产生治疗作用，药效约延长2～3倍。
（2）与高分子化合物生成难溶性盐  鞣酸与生物碱类药物可形成难溶性盐，例如N-甲基阿托品鞣酸盐、丙咪嗪鞣酸盐，其药效比母体药显著延长，鞣酸与增压素形成复合物的油注射液（混悬液），治疗尿崩症的药效长达36～48小时。海藻酸与毛果芸香碱结合成的盐在眼用膜剂中的药效比毛果芸香碱盐酸盐显著延长。胰岛素注射液每日需注射四次，与鱼精蛋白结合成溶解度小的鱼精蛋白胰岛素，加入锌盐成为鱼精蛋白锌胰岛素，药效可维持18～24小时或更长。
（3）控制粒子大小  药物的表面积减小，溶出速度减慢，故难溶性药物的颗粒直径增加可使其溶出减慢。例如超慢性胰岛素中所含胰岛素锌晶粒大部分超过10μm ，故其作用可长达30余小时；含晶粒较小（不超过2 μm）的半慢性胰岛素锌，作用时间则为12～14小时。
（4）将药物包藏于溶蚀性骨架中  以脂肪、蜡类等疏水性阻滞剂材料为主要基质制成的缓释片，称为溶蚀性骨架片。药物一般溶于或混悬于骨架材料中其释放速度受基质溶蚀速度控制，与脂肪酸酯被水解的难易程度有关。例如三棕榈酸甘油酯最不易水解，因此棕榈酸甘油酯对磺胺释放速度的影响，依单、双、三酯的顺序而递降。
（5）将药物包藏于亲水性高分子材料中  以亲水性高分子材料为骨架制成的片剂，在体液中逐渐吸水膨胀，形成高黏度的凝胶屏障层，药物必须首先通过该屏障层，才能进一步逐渐扩散到表面而溶于体液中，由于高黏度凝胶的存在，药物释放速度降低。常用的亲水性高分子材料有甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、聚维酮、卡波普、海藻酸钠等。
2．延缓药物扩散的方法
（1）包衣  将药物小丸或片剂用阻滞材料包衣。可以一部分小丸不包衣，另一部分小丸分别包厚度不等的衣层，包衣小丸的衣层崩解或溶解后，其释药特性与不包衣小丸相同。阻滞材料有肠溶材料和水不溶性高分子材料。
（2）制成微囊  使用微囊技术制备控释或缓释制剂是较新的方法。微囊膜为半透膜，在胃肠道中，水分可渗透进入囊内，溶解药物，形成饱和溶液，然后扩散于囊外的消化液中而被机体吸收。囊膜的厚度、微孔的孔径、微孔的弯曲度等决定药物的释放速度。
（3）制成不溶性骨架片剂  以水不溶性材料，如无毒聚氯乙烯、聚乙烯、聚乙烯乙酸酯、聚甲基丙烯酸酯、硅橡胶等为骨架（连续相）制备的片剂。影响其释药速度的主要因素为：药物的溶解度、骨架的孔率、孔径和孔的弯曲程度。水溶性药物较适于制备这类片剂，难溶性药物释放太慢。药物释放完后，骨架随粪便排出体外。
（4）增加粘度以减少扩散速度  增加溶液粘度以延长药物作用的方法主要用于注射液或其他液体制剂。如明胶用于肝素、维生素B12、ACTH，PVP用于胰岛素、肾上腺素、皮质激素等。CMC（1％）用于盐酸普鲁卡因注射液（3％）可使作用延长至约24小时。
（5）制成植入剂  植入剂为固体灭菌制剂。系将水不溶性药物熔融后倒入模型中形成，一般不加赋形剂，用外科手术埋藏于皮下，药效可长达数月甚至数年。例如孕激素的植入剂。
（6）制成乳剂  对于水溶性的药物，以精制羊毛醇和植物油为油相，临用时加入注射液，猛力振摇，即成W/O乳剂型注射剂。在体内（肌内），水相中的药物向油相扩散，再由油相分配到体液，因此有长效作用。
四、影响口服缓释、控释制剂设计的因素 
口服缓释、控释制剂的设计与药物的理化因素和生物因素有密切的联系。
（一）药物的理化因素
1．剂量大小  一般认为0.5～1.0g的单剂量是常规口服制剂的最大剂量，此对口服缓释制剂同样适用。随着制剂技术的发展和异型片的出现，目前上市的口服片剂中已有很多超过此限，有时对于大剂量药物可采用一次服用多片的方法降低每片含药量。
2．pKa、解离度和水溶性  由于大多数药物是弱酸或弱碱，而非解离型的药物容易通过脂质生物膜，因此了解药物的pKa和吸收环境之间的关系很重要。口服制剂是在消化道pH改变的环境中释放药物，胃中呈酸性，小肠则趋向于中性，结肠呈微碱性，所以，必须了解pH对释放过程的影响。对溶出型或扩散型缓、控释制剂，大部分药物以固体形式到达小肠。吸收最多的部位可能是溶解度小的小肠区域。
由于药物制剂在胃肠道的释药受其溶出的限制，所以溶解度很小的药物（＜0.01mg•ml-1）本身具有内在的缓释作用。设计缓释制剂时，对药物溶解度要求的下限已有文献报道为0.1 mg•ml-1。
3．分配系数  当药物口服进入胃肠道后，必须穿过各种生物膜才有可能在机体的其他部位产生治疗作用。由于这些膜为脂质膜，药物的分配系数对其能否有效地透过起决定性的作用。分配系数过高的药物，其脂溶性太大，药物能与脂质膜产生强结合力而不能进入血液循环中；分配系数过小的药物，透过膜较困难，从而造成其生物利用度较差。因此具有适宜分配系数的药物可以得到理想的生物膜透过量。
4．稳定性  口服给药的药物要同时经受酸、碱的水解和酶降解作用。对固体状态药物，其降解速度较慢，因此，对于存在这一类稳定性问题的药物最好选用固体制剂或选择其他给药途径。
（二）药物的生物因素
1．生物半衰期  缓释、控释制剂一般适用于半衰期短的药物（t1/2为2～8小时）  一般半衰期小于1小时或大于24小时的药物不宜制成缓释、控释制剂。半衰期短的药物制成缓释制剂后可以减少用药频率，但对半衰期很短的药物，要维持缓释作用，单位药量必须很大，必然使剂型本身增大。半衰期长的药物（t1/2＞24小时），如华法林，不采用缓释制剂，因为其本身已有药效较持久的作用。
2．吸收  药物的吸收特性对缓释制剂设计影响很大。制备缓释制剂的目的是对制剂的释药进行控制，以控制药物的吸收。因此，释药速度必须比吸收速度慢。此外，大多数药物在胃肠道的运行时间是8～12小时，因此药物吸收时间很难超过8～12小时，则吸收的最大半衰期应近似于3～4小时；否则，药物还没有释放完，制剂已离开吸收部位。本身吸收速度常数低的药物，不太适宜制成口服缓释制剂。如果在结肠有吸收，则可能使药物释放时间增至24小时。
如药物是通过主动转运吸收，或者吸收局限于小肠的某一特定部位，制成口服缓释制剂则不利于药物的吸收。例如硫酸亚铁的吸收在十二脂肠和空肠上端进行，因此药物应在通过这一区域前释放，否则不利于吸收。
3．代谢  在吸收前有代谢作用的药物制成口服缓释制剂，生物利用度都会降低。大多数肠壁酶系统对药物的代谢作用具有饱和性，当药物缓慢地释放到这些部位，由于酶代谢过程没有达到饱和，使较多量的药物转换成代谢物。例如，阿普洛尔采用缓释制剂服用时，药物在肠壁代谢的程度增加；多巴-脱羧酶在肠壁浓度高，可对左旋多巴产生类似的结果。如果左旋多巴与能够抑制多巴脱羧酶的化合物一起制成缓释制剂，既能使吸收增加，又能延长其治疗作用。
第三节  缓释、控释制剂的制备
一、缓释、控释制剂的常用辅料
辅料是调节药物释放速度的重要物质。制备缓释、控释制剂，需要使用适当辅料，使制剂中药物的释放速度和释放量达到设计要求，确保药物以一定速度输送到病患部位并在组织中或体液中维持一定浓度，获得预期疗效，减小药物的毒副作用。辅料和剂型的发展有密切的联系。相对于常规剂型，缓释、控释制剂，透皮吸收制剂及靶向给药系统的辅料越来越显示出其重要性。
缓释、控释制剂中多以高分子化合物作为阻滞剂（retardants）控制药物的释放速度。其阻滞方式有骨架型、包衣膜型和增粘作用等。
（一）骨架型阻滞材料
1．溶蚀性骨架材料  常用的有动物脂肪、蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化植物油、硬脂醇、单硬脂酸甘油酯等，可延滞水溶性药物的溶解、释放过程；
2．亲水性凝胶骨架材料  有甲基纤维素（MC）、羧甲基纤维素钠（CMC-Na）、羟丙甲纤维素（HPMC）、聚维酮（PVP）、卡波普、海藻酸盐、脱乙酰壳多糖（壳聚糖）等；
3．不溶性骨架材料  有乙基纤维素（EC）、聚甲基丙烯酸酯（Eu RS，Eu RL）、无毒聚氯乙烯、聚乙烯、乙烯一醋酸乙烯共聚物、硅橡胶等。
（二）包衣膜阻滞材料
1．不溶性高分子材料  如用做不溶性骨架材料的EC等；
2．肠溶性高分子  如：醋酸纤维素酞酸酯（CAP）、丙烯酸树脂L和S型、羟丙甲纤维素酞酸酯　（HPMCP）和醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯（HPMCAS）等。主要利用其肠液中的溶解特性，在适当部位溶解。
（三）增稠剂
增稠剂是一类水溶性高分子材料，溶于水后，其溶液粘度随浓度而增大，可以减慢扩散速度，延缓其吸收，主要用于液体制剂。常用的有明胶、PVP、CMC、PVA、右旋糖酐等。
控释或缓释，就材料而言，有许多相同之处，但它们与药物的结合或混合的方式或制备工艺不同，可表现出不同的释药特性。应根据不同给药途径，不同释药要求，选择适宜的阻滞材料及适宜的处方与工艺。
二、亲水凝胶骨架片
这类骨架片主要骨架材料为羟丙甲纤维素（HPMC），其规格应在4000cPa•s以上，常用的HPMC为K4M（4000cPa•s）和K15M（15000cPa•s）。HPMC遇水后形成凝胶，水溶性药物的释放速度取决于药物通过凝胶层的扩散速度，而水中溶解度小的药物，释放速度由凝胶层的逐步溶蚀速度所决定，不管哪种释放机制，凝胶骨架最后完全溶解，药物全部释放，故生物利用度高。在处方中药物含量低时，可以通过调节HPMC在处方中的比例及HPMC的规格来调节释放速度，处方中药物含量高时，药物释放速度主要由凝胶层溶蚀所决定。直接压片或湿法制粒压片都可以。除HPMC外，还有甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠等。低分子量的甲基纤维素使药物释放加快，因其不能形成稳定的凝胶层。阴离子型的羧甲基纤维素能够与阳离子型药物相互作用而影响药物的释放。
（一）工艺流程图
亲水凝胶骨架片的制备工艺流程类似普通片剂的制备，可以采用湿法制粒压片法和粉末直接压片法。相对而言，粉末直接压片法对物料流动性要求较高，现在大多采用湿法制粒压片法制备亲水凝胶骨架片。其工艺流程图如下：


（二）制备的要点
1．处方组成   亲水凝胶骨架片的释药速率主要是受骨架材料形成的凝胶层所控制的，因此，处方组成是影响释药速率的主要因素之一。可以通过改变骨架材料如HPMC的型号和处方中用量以及填充剂种类来调节释药速率。
采用湿法制粒时加入的粘合剂不同也会对释药速率产生很大的影响，一般不用纯水作润湿剂，因为骨架材料遇水会形成凝胶，导致物料难以混合均匀。
2．工艺参数  压片时的压力对释药速率也会产生影响。一般压力增大，物料被压的很致密，物料内部孔径减少，水分难以渗入片剂内部，会影响凝胶的形成，因此影响释药速率。
三、膜控型缓释片的制备
膜控型缓、控释制剂主要适用于水溶性药物，用适宜的包衣液，采用一定的工艺制成均一的包衣膜，达到缓释、控释目的。主要包括①微孔膜包衣片  微孔膜控释剂型通常是用胃肠道中不溶解的聚合物，如醋酸纤维素、乙基纤维素、乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚丙烯酸树脂等作为衣膜材料，包衣液中加入少量致孔剂，如PEG类、PVP、PVA、十二烷基硫酸钠、糖和盐等水溶性的物质，亦有将药物加在包衣膜内既作致孔剂又是速释部分，用这样的包衣液包在普通片剂上即成微孔膜包衣片。②膜控释小片  将药物与辅料按常规方法制粒，压制成小片（minitablet），其直径约为2～3mm，用缓释膜包衣后装入硬胶囊使用。每粒胶囊可装入几片至20片不等，同一胶囊内的小片可包上不同缓释作用的包衣或不同厚度的包衣。③肠溶膜控释片  是药物片芯外包肠溶衣，再包上含药的糖衣层而得。含药糖衣层在胃液中释药，当肠溶衣片芯进入肠道后，衣膜溶解，片芯中的药物释出，因而延长了释药时间。
包衣液由包衣材料、增塑剂和溶剂（或分散介质）组成，根据膜的性质和需要可加入致孔剂、着色剂、抗粘剂和遮光剂等。
由于有机溶剂不安全，有毒，易产生污染，目前大多将水不溶性的包衣材料用水制成混悬液、乳状液或胶液，统称为水分散体，进行包衣。水分散体具有固体含量高、粘度低、成膜快、包衣时间短、易操作等特点。目前市场上有两种类型缓释包衣水分散体，一类是乙基纤维素水分散体，商品名为Aquacoat 和Surelease，另一类是聚丙烯酸树脂水分散体，商品名为Eudragit L 30D-55与Eudragit RL 30D。
（一）工艺流程图
膜控型缓释片的工艺分两步：第一步是片芯的生产。这一步与普通片剂的生产工艺相同。第二步是包衣。该类型缓释片药物释药速率主要是由包衣层的厚度以及包衣物料组成来控制的。因此，第二步是生产膜控型缓释片的关键。工艺流程图如下：

具体操作过程如下：
１．在包衣锅内装入适当形状的挡板，以利于片芯的转动与翻动。
２．调节包衣锅，使成一定倾斜度和适当转速。
３．将片芯放入锅内，喷入一定量的薄膜衣材料的溶液，使片芯表面均匀湿润。
４．吹入缓和的热风使溶剂蒸发（温度最好不超过40℃，以免干燥过快，出现“皱皮”或“起泡”现象；也不能干燥过慢，否则会出现“粘连”或“剥落”现象）。如此重复上述操作若干次，直至达到需要的厚度为止。
５．在室温或略高于室温下自然放置6～8小时使之固化完全。
６．为使残余的有机溶剂完全除尽，一般还要在50℃下干燥12～24小时。
（二）制备的要点
1．包衣液处方组成、包衣层厚度
膜控型缓释片的药物释放速率主要是通过片剂外面的衣膜来控制的，因此，包衣液的处方组成和包衣层的厚度是制剂生产的关键。增加包衣液处方中致孔剂的用量和减小包衣层的厚度都会使释药速率增大。
2．片芯处方组成
膜控型缓释片虽然不是通过片芯组成来控制药物释放的速率，但是如果片芯中加入了可以延缓药物释放的成分依然会使膜控型缓释片的释药速率降低。
四、渗透泵型控释片的制备
渗透泵片是由药物、半透膜材料、渗透压活性物质和推动剂等组成。常用的半透膜材料有纤维素类、聚乙烯醇类、聚丙烯酸树脂类等。渗透压活性物质（即渗透压促进剂）起调节药室内渗透压的作用，其用量多少关系到零级释药时间的长短，主要有无机酸盐类、有机酸盐类、碳水化合物类、水溶性氨基酸类，常用乳糖、果糖、葡萄糖、甘露糖的不同混合物。推动剂亦称为促渗透聚合物或助渗剂，能吸水膨胀，产生推动力，将药物层的药物推出释药小孔，常用者有分子量为3万到500万的聚羟甲基丙烯酸烷基酯，分子量为1万～36万的PVP等。除上述组成外，渗透泵片中还可加入助悬剂、粘合剂、润滑剂、润湿剂等。
渗透泵片有单室和双室渗透泵片，双室渗透泵片适于制备水溶性过大或难溶于水的药物的渗透泵片。分别如图⑶，图⑷。

第四节  口服定时和定位释药系统
一、口服定时释药系统
人体的许多生理功能和生理、生化指标如体温、心率、血压、胃酸分泌、某些激素的分泌等呈现生物或昼夜节律的变化。时辰病理学（Chronopathology）、时辰药理学（Chronopharmacology）的研究表明许多疾病的发作也存在着明显的周期性节律变化，如哮喘病人的呼吸困难、最大气流量的降低在深夜最严重，溃疡病人胃酸分泌在夜间增多，牙痛等疼痛在夜间到凌晨时更为明显，凌晨睡醒时血压和心率急剧升高，最易出现心脏病发作和局部缺血现象，恒速释药的控释制剂已不能达到对这些节律性变化疾病的临床治疗要求。定时治疗（择时治疗）是根据疾病发作的时间规律及药物的特性来设计不同的给药时间和剂量方案，选用合适的剂型，从而降低药物的毒副作用，达到最佳疗效。
口服定时释药系统或称择时释药系统（oral chronopharmacologic drug delivery system）是根据人体生物节律变化，按照生理和治疗的需要而定时、定量释药的一种新型给药系统。按照制备技术的不同，可将口服脉冲制剂分为渗透泵定时释药系统、包衣脉冲系统和柱塞型定时释药胶囊等。文献报道该系统的其他名称有脉冲释药（pulsed/pulsatile release）和时控-突释系统（time controlled explosive system）等。
二、口服定位释药系统
口服定位释药系统（oral site-specific drug delivery system）是指口服后能将药物选择性地输送到胃肠道的某一特定部位，以速释或缓释、控释释放药物的剂型。其目的是：①改善药物在胃肠道的吸收，避免其在胃肠生理环境下失活，如蛋白质、肽类药物制成结肠定位释药系统； ②治疗胃肠道的局部疾病，可提高疗效，减少剂量，降低全身性副作用；③改善缓释、控释制剂因受胃肠运动影响而造成的药物吸收不完全、个体差异大等现象。根据药物在胃肠道的释药部位不同可分为胃定位释药系统，小肠定位释药系统和结肠定位释药系统。
（一）胃定位释药系统
胃定位释药系统主要是口服胃滞留给药系统（oral stomach-retained drug delivery system，OSDDS），对于易在胃中吸收的药物或在酸性环境中溶解的药物，在小肠上部吸收率高的药物和治疗胃、十二指肠溃疡等疾病的药物适宜制成此类制剂。具体有胃内滞留片和采用生物粘附材料制成的胃粘附微球等。
（二）口服小肠释药系统
为了防止药物在胃内失活或对胃的刺激性，可制成口服小肠释药系统。此类释药系统口服后，在胃内保持完整，进入小肠后，能按设计要求释放药物，达到速释和缓释的目的，主要是包肠溶衣的释药系统，有关肠溶衣材料见片剂一章。可根据要求，选用适宜pH范围溶解的聚合物。也可以采用定时释药系统，通过改变释药系统的时滞的长短控制药物释放的时间和位置。由于胃排空时间的影响，仅应用控制释药系统的时滞不一定完全达到小肠定位释药的目的，可将控制释药时间的技术和采用肠包衣技术结合，以保证药物只在小肠释放。
（三）口服结肠定位释药系统
口服结肠定位释药系统（简称OCDDS）是指用适当方法，使药物口服后避免在胃、十二指肠、空肠和回肠前端释放药物，运送到回盲肠部后释放药物而发挥局部和全身治疗作用的一种给药系统，是一种定位在结肠释药的制剂。近年来这种给药系统普遍受到关注，人们逐渐认识到结肠在药物吸收及局部治疗方面所体现的优势。与胃和小肠的生理环境比较，结肠的转运时间较长，而且酶的活性较低，因此药物的吸收增加，这种生理环境对结肠定位释药很有利，而且结肠定位释药可延迟药物吸收时间，对于受时间节律影响的疾病，如哮喘、高血压等有一定意义。
结肠定位释药系统的优点为①提高结肠局部药物浓度，提高药效，有利于治疗结肠局部病变，如Crohn′s病、溃疡性结肠炎、结肠癌和便秘等；②结肠给药可避免首过效应；③有利于多肽、蛋白质类大分子药物的吸收，如激素类药物、疫苗、生物技术类药物等；④固体制剂在结肠中的转运时间很长，可达20～30小时，因此OCDDS的研究对缓、控释制剂，特别是日服一次制剂的开发具有指导意义。
根据释药原理可将OCDDS分为以下几种类型：
1．时控型OCDDS  根据制剂口服后到达结肠所需时间，用适当方法制备具有一定时滞的时间控制型制剂，即口服后5～12小时开始释放药物，可达结肠靶向转运的目的。大多数此类OCDDS有药物贮库和外面包衣层或控制塞组成，此包衣或控制塞可在一定时间后溶解，溶蚀或破裂，使药物从贮库内芯中迅速释放发挥疗效。
2．pH敏感型OCDDS  是利用在结肠较高pH值环境下溶解的pH依赖性高分子聚合物，如聚丙烯酸树脂、醋酸纤维素酞酸酯等，使药物在结肠部位释放发挥疗效。有时可能因为结肠病变或细菌作用，其pH低于小肠，使药物在结肠不能充分释药，因此，此类系统可和时控型系统结合，以提高结肠定位释药的效果。
3．生物降解型OCDDS  结肠中细菌的含量要比胃和小肠中多得多，生物降解型系统是利用结肠中细菌产生的酶对某些材料具有专一的降解性能制成，可分为材料降解型和前体药物型。降解材料目前研究较多的是合成的偶氮聚合物和天然的果胶、瓜尔胶、壳聚糖和α-淀粉等。前体药物研究最多且已有应用于临床的主要是偶氮降解型的5-氨基水杨酸前体药物，如奥沙拉嗪（Olsalazine），巴柳氮（Balsalazide）等，在结肠内细菌所产生的偶氮还原酶的作用下，偶氮键断开，释放5-氨基水杨酸发挥治疗作用。另外，还有生物粘附型OCDDS以及前面几种技术综合使用制备的OCDDS等。
第五节  缓释、控释制剂的评价
一、体外药物释放度试验
本试验是在模拟体内消化道条件下对制剂进行药物释放速率试验，最后制订出合理的体外药物释放度，以监测产品的生产过程与对产品进行质量控制。除另有规定外，缓释、控释、迟释制剂的体外药物释放度试验可采用溶出度测定仪进行。缓释、控释、迟释制剂模拟体温应控制在37±0.5℃。释放介质的体积应符合漏槽条件，一般要求不少于形成药物饱和溶液量的3倍，并脱气。以去除空气的新鲜水为最佳的释放溶剂，或根据药物的溶解特性、处方要求、吸收部位，使用稀盐酸或磷酸盐缓冲液，对难溶性药物不宜采用有机溶剂，可加少量表面活性剂（如十二烷基硫酸钠等）。
除迟释制剂外，体外释放速率试验应能反映出受试制剂释药速率的变化特征，且能满足统计学处理的需要，释药全过程的时间不应低于给药的时间间隔，且累积释放率要求达到90％以上。除另有规定外，通常将释药全过程的数据作累积释放百分率-时间的释药速率曲线图，制订出合理的释放度检查方法和限度。
控释制剂除以上3点外，还应增加2个取样时间点。此5点可用于表征控释制剂药物体外释放度。释放百分率的范围应小于缓释制剂。如果需要，可以再增加取样时间点。迟释制剂根据临床要求，设计释放度取样时间点。多个活性成分的产品，要求对每一个活性成分均按以上要求进行释放度测定。
缓释制剂的释药数据可用一级方程和Higuchi方程等拟合，即。
     ln（1－Mt/M∞） =-kt（一级方程）                         ⑾
       Mt/M∞=kt1/2（Higuchi 方程）                            ⑿
控释制剂的释药数据可用零级方程拟合，即
          Mt/M∞=kt （零级方程）                              ⒀
以上式中Mt为t时间累计释放量；M∞为¥时间累计释放量；Mt/M∞为t时累计释放百分率。拟合时以相关系数（r）最大而均方误差（MSE）最小的拟合结果最好。
二、缓释、控释、迟释制剂体内试验
对缓释、控释、迟释制剂的安全性和有效性进行评价，应通过体内的药效学与药动学试验。
１．药物的物理化学性质　首先要充分了解缓释、控释、迟释制剂中的药物的物理化学性质，如同质多晶、粒子大小及其分布、溶解性、溶出速率、稳定性等，以及制剂可能遇到的生理环境极端条件下控制药物释放的变量，制剂中药物因受制剂处方等的影响，溶解度等物理化学特性会发生变化，应测定相关条件下的溶解特性，如难溶性药物在处方中含有表面活性剂（如十二烷基硫酸钠）时，需要了解其溶解特性。
２．药动学性质　要有普通制剂的数据作参考。推荐采用该药物的普通制剂（静脉用或口服溶液，或经批准的其它普通制剂）进行药动学对比试验，用来评价缓释、控释、迟释制剂的体内释放、吸收情况。当设计口服缓释、控释、迟释制剂时，测定药物在胃肠道各段（尤其是当在结肠定位释药时的结肠段）的吸收，是很有用的。食物的影响也应进行研究。
３．药效学性质　应反映出足够广泛的剂量范围内药物浓度与临床响应值（治疗效果或副作用）之间的关系，还应对血药浓度与临床响应值之间的平衡时间特性进行研究。如果在药物或药物的代谢物与临床响应值之间已经有很确定的关系，缓释、控释、迟释制剂的临床表现可以由血药浓度–时间关系的数据表示，如果无法得到这些数据，应进行临床试验、药动学和药效学试验。
４．生物利用度与生物等效性试验　生物利用度（bioavailability）是指剂型中的药物吸收进入人体血液循环的速度和程度。生物等效性是指一种药物的不同制剂在相同实验条件下，给以相同的剂量，其吸收速度和程度没有明显差异。《中国药典》规定缓释、控释制剂的生物利用度与生物等效性试验应在单次给药与多次给药两种条件下进行单次给药双周期交叉试验与多次给药双周期交叉试验。　
单次给药双周期交叉试验：目的是比较受试制剂与参比制剂的吸收速率与程度，确认两者的生物等效性，并具有缓释、控释特征。
    多次给药双周期交叉试验：目的是研究受试缓释、控释制剂与参比制剂多次给药达稳态的速率与程度及稳态血药浓度的波动情况。

(河南中医学院   贾永艳)