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中药质量评价现状与分析

中医药是我国在自然科学中最有基础、最有优势、最有后劲的领域之一，中药的质量问题是影响中医药学的应用和发展，尤其是影响中医药进入国际市场的极为重要的因素。中药标准化是实现中药现代化、国际化的必要条件。其中中药材标准化是基础。没有中药材的标准化就没有饮片和中成药的标准化。换句话说必须从源头上控制中药的质量，中药现代化需要中药材质量控制的现代化。
中药材质量评价研究包括三个方面内容：安全性、真实性与质量优劣评价。众所周知，中药之所以能发挥治病功效，是它所含的物质基础—化学成分对机体作用的结果。由于中药的化学成分极为复杂，它的质量优劣评价方法和相应的质控标准长期以来一直是个难题，这也是影响中药现代化的一个主要因素。只有以客观规范的质量评价标准和实验数据表明中药及原料药材的有效性、稳定性和可控性，才能使中药在国际市场上占据一席之地。以科技为支撑，以标准为引领是未来中医药占领市场制高点的关键举措。
    一、中药质量标准发展史
中药质量标准是国家对中药质量和检验方法所做出的技术规定,是中药生产、销售、应用和监督管理部门共同遵循的法定依据。包括中药材质量标准、中药饮片质量标准、中药提取物质量标准和中药制剂（中成药）质量标准。
（一）古代中药质量技术标准
（1）《神农本草经》，成书于春秋战国时期，最早的中药技术标准，载药365种。
（2）《本草经集注》成书于南北朝期间，增加了产地、采集时间及加工方法；《新修本草》唐代，世界上第一部药典。
（3）最早的中药制剂技术标准
《太平惠民合剂局方》宋代，对处方、剂型、制剂工艺、用法用量、功能主治等做了详细的解释。
《本草品汇精要》明代，载药1815，对其名、苗、地、时、收、用、质、色、味、气等24方面给予描述。
(二)、我国现行质量标准体系
1、国家中药药品标准--中国药典
《中华人民共和国药典》是国家监督管理药品质量的法定技术标准。六十年来，先后出版了九版：
1953年版——中西药合一 1963年版——中西药分开：一部为中药 二部西药 1977年版——增加了民间 民族药 避孕 放射药 1985年版——每5年修订一次  整理了混乱品种 1990年版——同时设化学对照和药材对照品。 1995年版——收载的附录与美、英药典一致。 2000年版——收入品种进步增加，增加了专属性鉴别反映，标准有了一定的提高  2005年版——首次将《中国生物制品规程》列为药典三部，形成了中药、化学药品、生物制品等门类齐全的药品标准体系。 2010年版——在制剂通则和检验方法等方面均有较大的改进和发展，特别是对药品的安全性、有效性和质量可控性方面尤为重视。
(1)新增与淘汰并举，收载品种有较大幅度的增加；
(2)药品检测项目和检测方法增加，标准提高；
(3)中药标准有突破和创新；
(4)在凡例、品种的标准要求、附录的制剂通则等方面均有较大的变化和进步；
(5)力求覆盖国家基本药物目录品种和社会医疗保险报销药品目录品种；
(6)集中体现了当前我国药品标准工作的最新发展成果。
2、国家中药药品标准--部颁和局颁药品标准
1986－1998年，《卫生部药品标准》中药成方制剂标准二十册共收载4052种;
1992年《卫生部药品标准》中药材（第一册），收载101种;
1995年《卫生部药品标准》新增了藏药分册; 
1998年《卫生部药品标准》新增了蒙药分册与维吾尔药分册;
2002年 国家药品监督管理局陆续编辑出版中成药标准， 收载同期药典未收载的中成药品种。     3、地方标准
（1）各省、直辖市、自治区中药材标准
（2）各省、直辖市、自治区中药饮片炮制规范
 4、新药标准
 1986出版的《新药转正标准》第1-45册，共约800余种。
 5、企业标准
 作为企业的内控标准，一般应高于法定标准。
 二、中药质量控制的主要内容
  （1）名称—（中文名、汉语拼音名、拉丁名）
   （2）来源—（科名、动植物名、学名、药用部 分、采收、产地工。
   （3）性状——外表特征、气、味等。
   （4）鉴别——显微鉴别（组织、粉末、显微化学反应）理化鉴别（化学试验、薄层层析）    （5）检查——理化性质检查(熔点、折光率）；制剂通则检查（水分、重量差异、崩解度等）、杂质或有毒物质限量检查（灰分、酸不溶性灰分有关物质检查、毒性成分的限度规定）；有害污染物和残留物的检查（重金属、砷盐、农药残留、微生物及其代谢产物等的限量检查）。    （6）含量测定——挥发油、生物碱等含量标志。
   （7）炮制：加工、切制、炮炙、炮制品    （8）性味与归经：四气五味、有无毒性，归经。    （9）功能主治：作用、医疗应用。    （10）用法与用量    （11）注意：用药注意事项。    （12）贮藏      三、中药质量控制常用方法
1、显微技术：主要仪器为光学显微镜，有时也用到电子显微镜，适合于分析具有结构特征的中药样品。
2、紫外可见光谱：紫外可见光谱反映不同化学物质的电子共扼体系特征，紫外光谱专属性差，采用导数光谱可消除样品中一些无关成分吸收，排除一定干扰，从而达到较好的鉴别效果。
3、红外光谱及近红外光谱法：红外光谱是由分子的振动一转动能级跃迁产生的光谱，红外光谱具有高度的特征性。近红外光谱法在中药质量控制方面有较好的应用前景，所给出的信息是所有化学物质结构信息的加和，通过一系列样本的检测(必须预先知道样本中相关成分的含量或样本的定性归属)，运用化学计量学手段，建立了样本与信息之间的数学模型。运用该模型即可对未知样本进行辨别分析。它的优点是检测速度快，操作简单、适宜过程控制等。
4、薄层色谱法：薄层色谱法具有简便、快速的特点。可同时比较鉴别多种样品。也有不足，由于展开过程中薄层板在一个相对开放的系统中，决定了外界条件(如温度、湿度等)对实验结果影响较大，对实验的结果会产生一定的误差。
5、气相色谱法(GC)和气相色谱与质谱联用(GC/MS)：气相色谱适合于挥发性成分或通过衍生化后能够气化的成分的定性、定量分析，所得的色谱，其重视性、分辨率相对来说较好。气相色谱与质谱、傅立叶变换红外光谱联用技术的发展，不但可以知道不同中药中挥发性成分的差别，而且可以对这些成分进行鉴定。不挥发的成分，也可采用裂解气相色谱进行鉴定。裂解气相色谱法是将样品放入裂解器内，在一定条件下将样品加热使之瞬间裂解，生成可挥发的小分子物质，立即被载气带入气相色谱系统的分析柱上，分离后在记录仪上获得色谱图，它具有指纹性质。
6、高效液相色谱(HPLC)和液相色谱与质谱联用(LC/MS)：与GC法相比较，高效液相色谱法不受样品挥发度和热稳定性的限制，中药样品中含有的大多数成分均可在高效液相色谱仪上进行分析检测。高效液相色谱具有分离效果好、紫外检测灵敏度高、定量精密度高、检测器种类较多、需要时组分收集容易的优点。新的高效通用型检测器(如EISD)及质谱联用技术的发展，使得HPLC的适用性与灵敏度得到显著提高，从而使复杂样品的分析成为可能。
7、X衍射图谱：X衍射图谱是研究物质的物相和晶体结构的主要方法。X射线分析法主要适用于矿物类药材的分析、鉴定，也可应用于粉末药物的直接分析。该法具有所需样品量少，测试后不易破坏样品等优点。
8、高效毛细管电泳：高效毛细管电泳技术(HPCE)是以高压电场为驱动，毛细管为分离通道，依据样品中各组分淌度和分配行为上的差异而实现分离。毛细管电泳几乎涉及了分析化学中所有的分离对象，小到无机离子，大到蛋白质和高分子聚合物，也能够分析不带电荷的中性物质。具有所需样品量少、溶剂消耗少、抗污染能力强、可直接分析水溶液等优点。但其重现性有待提高。
9、核磁共振氢谱：1981年日本学者首先提出用核磁共振氢谱对中药材进行分类并可用来鉴别中药材的真伪；从纯有机化合物的核磁共振氢谱上可获得结构信息，包括各类质子的化学位移、数量和偶合关系。核磁共振谱具有高度的重现性和特征性，易于解析和进一步研究，可评价药材和中成药质量的均一性和稳定性。
10、高速逆流色谱：高速逆流色谱(HSCCC)应用动态液-液分配原理，利用相对移动的两种互不相溶的溶剂，在处于动态平衡的两相中将具有不同分配比的组分分离。该法分离效能高、样品的前处理简单，可适用于任何极性范围样品的分离。
11、DNA聚合酶链反应（PCR）技术：DNA是控制生物性状（包括形态性状、显微特征、化学成分）的物质基础，因此不同植物、动物药材最根本的差异表现在DNA序列上。DNA聚合酶链反应（PCR）技术通过对特异DNA片段的扩增，再通过电泳色谱技术达到中药品种鉴定的目的。
12、中药指纹图谱技术：按测定手段可分为中药材化学(成分)指纹图谱和中药材生物指纹图谱。中药生物指纹图谱包括中药材DNA指纹图谱和研究中的中药基因组学指纹图谱、中药蛋白组学指纹图谱。中药化学(成分)指纹图谱系指采用光谱、色谱和其他分析方法建立的用以表征中药化学成分特征的指纹图谱。
现代分析科学和技术的迅速发展，为指纹图谱的建立提供了大量先进的方法学，信息科学的发展及应用，可使所获得的指纹图谱数据实现信息化。在此基础上，指纹图谱必将向高级阶段发展，那就是多维多息特征谱。所谓多维，即采用多种分析仪器联用的模式。如CE/DAD/MS/MS、LC/MS/MS等可提供大量各种信息。所谓多息，即指中药的特征谱应努力做到包括化学和药效二方面信息的多维谱图，即结合药效研究和相关物质成份的分离鉴定，经效谱关系研究，获取中药药效组分指纹图谱。
由于中药材在不同的处方中显示不同的功效，有效部位也不是一个，一张色谱指纹图谱很难代表中药材的整体质量，中药材的“标准指纹图谱”在各实验室中量值的传递也会因仪器类型的不同而存在一定的问题。因此在现阶段，从常规的中药材检定经验和质量标准的可操作性出发，首先应建立中药材定性鉴别色谱指纹图谱，同时进行其中1种或数种成分的含量测定，以此对中药材进行质量评价或控制。中药指纹图谱和指标成分定量相结合的方式，既可以完善表述中药的整体性特征，又有别于西药单一成分定量的质量控制模式。
    四、中药品质评价的现状     （一）、传统上的“辨状论质”      具体地说，就是用眼看、手摸、鼻嗅、口尝、感试等十分简便的
方法，以药材性状鉴别中药的真伪、纯度或粗略估计品质的优劣。
    （二）、有效成分或主成分的含量控制
    1、含量控制指标
  有效成分：能代表中药材某一功效的化学成分。
  活性成分：具有生物活性的化学成分。
  特征性成分：在一定范围内能够代表该药材的化学成分。
  指标性成分：在一定范围内作为指标对该药材进行定性定量控制的化学成分。
同类成分的测定:挥发油、总黄酮、总皂苷、多糖、总有机酸、总生物碱等      2、主要含量测定的方法
    （1）重量法     （2）酸碱滴定法     （3）色普法:薄层色谱法、气相色谱法、液相色谱法、毛细管电泳色谱法     （4）光谱法：可见-紫外光谱法 、原子吸收光谱法、电感耦合等离子体发射光谱法     （5）HPLC-MS
  （三）现行质量控制新模式
   1、多指标含量测定
在2000版《中国药典》（一部），已采用检测双指标，既测定两种成分或测定1个单一成分和总成分以控制内在质量，以探索中药有效成分与疗效的量效关系。共计14种中药材；2005版《中国药典》（一部）共计49种中药材测定双（多）指标成分；2010版药典（一部）中药材95种中药材测定双（多）指标成。
   2、现行版药典中的技术方法
  （1）一测多评技术（或称为一标多测）：是指用一个对照品对多个成分进行定量的测定方法。一测多评技术，被列为复杂体系量效关系评价的测定方法之一。用于那些要测多个关联成分的质量控制，可有效改变因需要有多种标准物质、检测成本大、时间长、出报告慢的状况，可大大减少标准成本，提高检测工作效率。
  2010版药典（一部）中首次将一测多评技术运用的黄连(味连)的含量测定中，可控成分达到10%。
  （2）液相色谱-质谱联用技术
  2010版药典（一部）首次使用了液相色谱-质谱联用技术用于川楝子、苦楝皮的含量控制。
采用单级四极杆质谱检测器，电喷雾离子化（ESI）负离子模式下选择m/z573.2离子进行检测，理论塔板数以川楝素峰计算应不低于8000。川楝子按干燥品计算，含川楝素（C30H38O11）应为0.060%~0.20%；苦楝皮按干燥品计算，含含川楝素（C30H38O11）应为0.010%~0.20%
（3）分子生物学技术，DNA分子鉴定技术应用于蛇类动物中药的基源认定；
（4）薄层一生物自显影技术用于饮片真伪鉴定和活性获知
薄层一生物自显影技术是将薄层色谱分离和生物活性评价相结合的方法，可用于物质的活性筛选和中药质量评价。2010版药典（一部）收载了地黄、熟地黄两个药材薄层一生物自显影鉴别方法。
（5）特征、指纹图谱技术
特征指纹图谱是药典在指纹图谱技术应用上的延伸,能够定性反映中药内在质量的整体变化情况和质量的均一程度；控制产品批与批间的稳定。2005版收载高效液相色谱特征图谱1项，2010版收载高效液相色谱特征图谱7项，指纹图谱13项。其中成方制剂、单味制剂6项，提取物14项。在一定程度上反应了中药的内在质量，和中药质量的均一性。
（四）、现行中药质量标准的特点
1、药品安全性保障进一步加强
（1）进一步提高了对高风险品种的标准要求，在生产过程中添加剂的控制
（2）对铅、镉、汞、砷等有害元素分别规定了限值，改变了过去仅仅笼统地测定重金属总量的质量控制方式，使之更合理。
2、药品标准进一步提高
（1）2010版药典一部55.4%品种标准进行了大幅度提高；规范了93.5%品种的标准；建立了62.7%新增品种的有效活性成分控制方法；100%新增品种做了专属性鉴别;
3、注重中药质量控制的专属性
（1）中药标准不再使用颜色或沉淀的化学反应和光谱鉴别法
删去三白草、川乌、化橘红、木通、车前子、白头翁、白茅根、决明子、松木、芦荟、沙苑子、青叶胆、苦杏仁、苦楝皮、郁李仁、金樱子、肿节风、草乌、枳壳、钩藤、秦艽、珠子参、粉萆薢、黄连、常山的理化鉴别；
 删去了川乌、制川乌、附子、草乌、制草乌的紫外光谱鉴别。
（2）大幅度增加横切面或粉末的显微鉴别，2005版药典收载显微鉴别620项，2010版药典新增显微鉴别633项
（3）大量使用专属性强的TLC鉴别技术，2005版药典收载薄层鉴别项目1587项，2010版药典新增薄层鉴别项目2494项。
    五、中药质量控制中存在的问题
1、中药材外来杂质多、加之内源性毒性成分的存在，中药的安全性评价尚需进一步表达；
2、质量标准与疗效的相关性不清楚，中药有效成分的标示有待深入研究；中药质量控制的有效性尚待进一步揭示。 
3、品种多、影响因素复杂，如何实现中药质控的稳定性与可重复性是一个亟待解决的问题
  六、中药质量评价主要对策
1、中药质量标准的再提高与标准化。
尤其是中药注射剂、组分中药等。建立专属、灵敏、可控、能够标示中药质量的指标和方法，加强相关组分的控制、处方中的成分、有关物质的检查等。
2、实现中成药生产工艺过程质量控制。
重点进行适合中药特点，能够说明药品质量的质量控制体系研究，建立中成药质量过程控制方法，实现中药质量问题的可溯源性。以标准建设引领行业发展。
3、适合中药特点的质量检测技术
建立近红外、拉曼光谱标准定性、定量模型数据库以及简易、快速的HPLC现场检测方法库。建立中成药中非法添加具有壮阳、减肥、降糖、降压、安神、镇痛等药理作用的化学药品的快速筛查方法和IL-MS库。
4、开展中药安全性评价
（1）有毒中药的安全性评价及其临床合理应用；
（2）中药注射剂安全性评价及合理使用；
（3）中西药联合应用的安全性评价及保障。

（河南中医学院  陈随清）